生物制药解决方案简介

靶向药的兴起,让小分子药物研发充满生机,疫情告诉我们,社会需要快速开发药物的能力,时间紧迫,生物制药行业已经有几十年分子计算的经验,但问题在于传统的材料模拟不够精确,所以如何提供计算精度和准确性是亟需解决的问题。

非ATP口袋的新型CDK9抑制剂设计

为了提高结合能,设计基于F07/F07#13系列的共价键化合物

CDK9因其在癌细胞中起到极其重要的作用,一直被视为研究热点,这也导致了越来越多特殊的小分子抑制剂的开发,业内一直在不断寻找更高特异性、更低潜在毒性和更适宜合并疗法的新一代CDK9抑制剂。设计CDK抑制剂的传统方法是靶向ATP类似物口袋,使抑制剂选择性地结合到一个特定CDK的ATP口袋,但对其他CDK族群具有弱结合能。龙讯旷腾解决方案针对CDK9上的“接口绑定口袋”( Interface binding pocket ),特别是新型T环接口绑定口袋,选中新的化合物F07#13放在T环内,观测结构较为复杂的CDK9/Cycin T-1/Tat病毒,发现我们的抑制剂和Tat都与T环相互作用,但作用方向相反,因此得出抑制剂与Tat形成间接互相作用的结论,因为抑制剂不直接与病毒蛋白Tat结合,那么将极有可能通过CDK9的T环构象变化来实现创新突破,这种相互作用是非常可取的。

F07#13_C1和CDK9 Ser-306的共价结合

F07#13_C1和CDK9 Lys-178的共价结合

结合反应路径的视频

结合反应路径

(反应能垒和反应前后能量变化)

实验结果发现随着F07#13剂量的增加,对于正常细胞存活率没有影响,对依赖CDK9的基因转录没有影响(因此不会关闭未感染/健康细胞中的CDK9)。由于只在影响防止病毒攻击的途径,所以不容易产生抗药性。

对各种 HIV 病毒株、HIV 病毒产生耐药株,经F07#13处理后的细胞与未经处理的细胞比较,明显有效。

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